Gilberto Rodríguez Orejuela, junto con su hermano Miguel Rodríguez Orejuela y José Santacruz Londoño, formaron el Cartel de Cali en los años setenta. Al principio estaban involucrados principalmente en el tráfico de marihuana. En la década de 1980, se concentraron en el tráfico de cocaína. Por un tiempo, el Cartel de Cali suministró el 80% de los Estados Unidos a través del hijo de Rodríguez, Jorge Alberto Rodríguez, y el 90% del mercado europeo de cocaína.
El Cártel de Cali fue menos violento que su rival, el Cartel de Medellín. Mientras que el Cártel de Medellín estuvo involucrado en una brutal campaña de violencia contra el gobierno colombiano, el Cártel de Cali creció. El cartel estaba mucho más inclinado hacia el soborno que contra la violencia. Sin embargo, tras el fallecimiento de Pablo Escobar, las autoridades colombianas prestaron atención al Cártel de Cali. La campaña policial contra el cártel comenzó en el verano de 1995. El presidente Samper envió un código de "grupo de trabajo conjunto" llamado "Search Bloc", formado por la policía superior y comandos de élite encabezados por el general de policía Rosso José Serrano declarando una guerra total contra la droga Cárteles
El 9 de junio de 1995, Gilberto Rodríguez-Orejuela fue detenido por la Policía Nacional de Colombia (CNP) durante una redada en Cali. Cuando la policía registró la casa varios días antes, Rodríguez Orejeula se escondió en un gabinete de baño ahuecado con un tanque de oxígeno. Fue condenado a quince años de prisión. Fue liberado temporalmente a principios de noviembre de 2002, debido a una controvertida orden judicial emitida por el juez suplente Pedro José Suárez, quien consideró que la reducción anterior era aplicable a través del habeas corpus. Fue capturado por las autoridades colombianas en Cali, en marzo de 2003.
Gilberto Rodríguez Orejuela fue extraditado a Estados Unidos el 3 de diciembre de 2004. Su hermano Miguel también fue extraditado a los Estados Unidos en marzo de 2005.
El 26 de septiembre de 2006, tanto Gilberto como Miguel fueron sentenciados a 30 años de prisión, tras declararse culpables de cargos de conspiración para importar cocaína a los Estados Unidos Tomaron este trato a cambio de que los Estados Unidos acordaran no presentar cargos contra sus familiares. Sus abogados -David Oscar Markus y Roy Kahn- pudieron obtener inmunidad para 29 miembros de la familia.
El 16 de noviembre de 2006 los hermanos se declararon culpables de un cargo de conspiración para participar en el lavado de dinero. Ambos fueron sentenciados a otros 87 meses de prisión . Las dos penas de prisión fueron fijadas para funcionar simultáneamente.
Gilberto Rodríguez Orejuela está cumpliendo su condena de 30 años en la Institución Correccional Federal, Butner, un centro de seguridad mediano en Carolina del Norte.