Meses después del asesinato de D'Aquila, Joe Masseria comenzó una campaña para convertirse en capo di tutti capi ("jefe de jefes") en los Estados Unidos exigiendo tributo de los otros tres grupos de la mafia en la ciudad de Nueva York, que incluía a la familia Reina, la Castellammarese Clan y la familia Profaci. Castellammarese Clan jefe Salvatore Maranzano comenzó su propia campaña para convertirse en "jefe de los jefes", esto comenzó la guerra de Castellammarese. Masseria junto con su aliado Alfred Manfredi, el nuevo jefe de la familia D'Aquila ordenó el asesinato de Gaetano Reina. Masseria creía que Reina iba a apoyar a Maranzano para convertirse en el nuevo "jefe de los jefes". El 26 de febrero de 1930, Gaetano Reina fue asesinado y Masseria nombró a Joseph Pinzolo como el nuevo jefe de la familia Reina. Durante la guerra, Profaci permaneció neutral, mientras apoyaba secretamente a Maranzano.
La guerra de Castellammarese terminó cuando Charles "Lucky" Luciano, un teniente de Masseria, lo traicionó a Maranzano. Luciano estableció el asesinato de Masseria el 15 de abril de 1931. Maranzano se convirtió entonces en el nuevo capo di tutti capi en los Estados Unidos. Dentro de unos meses, Maranzano y Luciano estaban planeando matarse unos a otros. El 10 de septiembre de 1931, Luciano mató a Maranzano y creó la Comisión de la Mafia. Ahora habría cinco familias independientes Cosa Nostra en la ciudad de Nueva York y veinte y una familias adicionales en los Estados Unidos que fueron reguladas por una Comisión Suprema en Nueva York. Profaci y Magliocco fueron confirmados como jefe y subalterno, respectivamente, de lo que ahora se conocía como la familia del crimen Profaci