Con el asesinato de Masseria el 15 de abril de 1931, Salvatore Maranzano celebró una reunión en la intersección de 187th y Washington Ave. En el Bronx proclamándose el nuevo Capo di tutti capi (jefe de todos los jefes) de la Mafia Americana. Maranzano esbozó un plan de paz para todos los líderes sicilianos e italianos de la mafia en los Estados Unidos. Habría 24 organizaciones (conocidas como "familias") en todo el país que elegirían a sus propios jefes. Maranzano también reorganizó a todas las pandillas italo-americanas en la ciudad de Nueva York en cinco familias encabezadas por Maranzano, Lucky Luciano, Vincent Mangano, Tommy Gagliano y Joseph Profaci. Gagliano fue galardonado con la antigua organización Reina, con Lucchese como su subalterno.
Sin embargo, Luciano y otros miembros de la mafia no querían otro líder. Cuando Maranzano se enteró de la insatisfacción de Luciano, contrató a un pistolero para matarlo. Sin embargo, en septiembre de 1931 Luciano golpeó primero. Varios asesinos judíos proporcionados por Luciano asociado Meyer Lansky asesinaron a Maranzano en su oficina. Luciano se convirtió en el mafioso más poderoso de Nueva York.
Luciano mantuvo la estructura familiar creada por Maranzano, pero quitó al jefe de jefes a favor de un órgano gobernante, la Comisión. La responsabilidad de la Comisión era regular los asuntos familiares y resolver todas las diferencias entre las familias . Los primeros miembros de la Comisión incluyeron a Luciano, Gagliano, Bonanno, Profaci, Mangano, el jefe del equipo de Chicago Al "Scarface" Capone y el jefe de la familia Buffalo Stefano Magaddino, con Luciano como presidente. Aunque la Comisión era técnicamente una institución democrática, en realidad estaba controlada por Luciano y sus aliados.
Durante los años 30 y los años 40, Gagliano y Lucchese llevaron a su familia en áreas rentables de las industrias del trueque y de la ropa. Cuando Luciano fue enviado a prisión por pandering en 1936, una alianza rival tomó el control de la Comisión. La alianza de Mangano, Bonanno, jefe de la familia del crimen de Buffalo Stefano Magaddino, y Profaci utilizaron su poder para controlar el crimen organizado en América. Comprendiendo su vulnerabilidad, Gagliano tuvo cuidado de no oponerse a esta nueva alianza. Gagliano era un hombre tranquilo que evitaba los medios de comunicación y se mantenía alejado de las calles. Él prefirió pasar sus órdenes a la familia aunque Lucchese y algunos otros aliados cercanos. En contraste, Lucchese era la cara pública de la familia que llevó a cabo las órdenes de Gagliano. En 1946, Lucchese asistió a la Cosa Nostra Conferencia de La Habana en Cuba en nombre de Gagliano. Gagliano mantuvo un perfil tan bajo que casi nada se sabe sobre sus actividades desde 1932 hasta que se retiró o murió entre 1951 y 1953.
Después de la jubilación o la muerte de Gagliano, Lucchese se hizo el jefe y nombró a Vincenzo Rao como su consigliere y Stefano LaSalle como su underboss. Lucchese continuó con las políticas de Gagliano, convirtiendo a la ahora familia Lucchese en una de las más rentables de Nueva York. Lucchese estableció el control sobre los sindicatos locales de Teamsters, cooperativas de trabajadores y asociaciones comerciales y raquetas en el nuevo aeropuerto de Idlewild. Lucchese también amplió las raquetas de la familia en el distrito de prendas de vestir de Manhattan y en la industria de camiones relacionados en torno a la ciudad de Nueva York. Lucchese construyó relaciones cercanas con muchos poderosos políticos de Nueva York, incluyendo a los Alcaldes William O'Dwyer y Vincent Impellitteri y miembros de la judicatura, quienes ayudaron a la familia en numerosas ocasiones. A lo largo de su régimen, Lucchese mantuvo un perfil bajo y se ocupó de que sus hombres fueran bien atendidos.
Cuando Lucchese se convirtió en jefe, ayudó a Vito Genovese y Carlo Gambino en sus luchas para tomar el control de sus familias. Los tres conspiraron para hacerse cargo de la Comisión de la Mafia asesinando a los jefes de familia Frank Costello y Albert Anastasia. El 2 de mayo de 1957 Costello sobrevivió a un intento de asesinato e inmediatamente decidió retirarse como jefe a favor de Genovese. Luego, el 25 de octubre de 1957, los hermanos Gallo (de la familia Colombo) asesinaron a Anastasia, permitiendo que Gambino se hiciera jefe. Lucchese y Gambino comenzaron a conspirar para eliminar a su antiguo aliado genovés. Después de la desastrosa reunión de Apalachin de líderes de la turba en el estado de Nueva York en 1957, Genovese perdió gran respeto en la Comisión. En 1959, con la ayuda de Luciano, Costello y Meyer Lansky, Genovese fue arrestado.
Gambino y Lucchese asumieron el control total de la Comisión de la Mafia. En 1960, respaldaron a los hermanos Gallo en su rebelión contra el jefe de la familia Profaci Joe Profaci. Gambino y Lucchese vieron la guerra como una manera de hacerse con las raquetas de los distraídos Profaci. Después de descubrir una trama de Joseph Bonanno para asesinarlos, Lucchese y Gambino utilizaron a la Comisión para despojar a Bonanno de su papel de jefe. Este juego de poder comenzó una guerra dentro de la familia Bonanno y sirvió para fortalecer a las familias Lucchese y Gambino.
En 1962, el hijo mayor de Gambino, Thomas, se casó con la hija Frances de Lucchese, reforzando la alianza Gambino-Lucchese. Lucchese llevó una vida tranquila y estable hasta su muerte de un tumor cerebral el 13 de julio de 1967. En el momento de su muerte, él no había pasado un día en la cárcel en 44 años. Lucchese dejó a su familia en una posición muy poderosa en la ciudad de Nueva York. La familia de Lucchese tenía un baluarte en Harlem del este, el Bronx y consistió en cerca de 200 miembros hechos. Lucchese tenía la intención de que el antiguo capo Anthony Corallo le sucediera. Sin embargo, puesto que él fue encarcelado en ese entonces, nombró a otro capo de largo plazo, Carmine Tramunti, como jefe que actuaba hasta la liberación de Corallo.
Durante los años 30 y los años 40, Gagliano y Lucchese llevaron a su familia en áreas rentables de las industrias del trueque y de la ropa. Cuando Luciano fue enviado a prisión por pandering en 1936, una alianza rival tomó el control de la Comisión. La alianza de Mangano, Bonanno, jefe de la familia del crimen de Buffalo Stefano Magaddino, y Profaci utilizaron su poder para controlar el crimen organizado en América. Comprendiendo su vulnerabilidad, Gagliano tuvo cuidado de no oponerse a esta nueva alianza. Gagliano era un hombre tranquilo que evitaba los medios de comunicación y se mantenía alejado de las calles. Él prefirió pasar sus órdenes a la familia aunque Lucchese y algunos otros aliados cercanos. En contraste, Lucchese era la cara pública de la familia que llevó a cabo las órdenes de Gagliano. En 1946, Lucchese asistió a la Cosa Nostra Conferencia de La Habana en Cuba en nombre de Gagliano. Gagliano mantuvo un perfil tan bajo que casi nada se sabe sobre sus actividades desde 1932 hasta que se retiró o murió entre 1951 y 1953.